Vänersborg har sitt ursprung i den gamla marknadsplatsen Brätte som låg söder om nuvarande Vänersborg. Brätte var huvudort för Vänersjöfarten. Hit forslades det värmländska järnet.

Från Brätte måste allt gods fraktas på landsväg med hästkärror "Edsmärren" förbi fallen i Vargön och Trollhättan. Liten och sliten drog hästen sitt tunga lass i en ändlös karavan med en hojtande och svärande körkarl som ofta drev 10-15 kärror.

Gustav Vasa insåg värdet av en befäst stad på Huvudnäsön.

I början av 1640-talet ville drottning Christinas förmyndarstyrelse flytta staden Brätte, belägen i den södra viken av sjön Vassbotten, till ett bättre ställe, den sk Huvudnäsudden där Vänersborg ligger idag. Regeringen ville förvandla Huvudnäs till ett starkt värn mot väster alltså mot Norge och Danmark

1643 var de första husen på plats men vad skulle staden heta? Namnet var inte bestämt. Invånarna begärde att "Kungliga Majestät täcktes denne nye staden med sitt särdeles namn och märke beneficera". Skulle den heta Kristineborg - till drottningens ära - eller Vänersborg? Namnförslagen har tydligen lagts av huvudnäsborna själva liksom ett förslag till vapen. Vapnet föreställde en sjö med en bojort (båttyp) - sinnebilden för den sjöfart som var källan till stadens välstånd.

Den 1 februari 1644 kom privilegiebrevet undertecknat av Christinas förmyndare. Där låter Christina staden - utan någon förklaring - kallas Wennersborgh. Dessutom beviljades det sigill som föreslagits. Man får väl utgå från att namnet bygger på borgen (värnet) vid Vänern, alltså Vänersborg.

1679 blev Vänersborg residensstad för Älvsborgs län.

1752 invigdes Brinkebergskulle sluss, som löste problemet med nivåskillnaden mellan Vänern och Göta älv.

1800 blev Trollhätte kanal klar och Vänersborg fick därmed direkt sjöfartsförbindelse med Göteborg och Västerhavet.

Efter 1834 års storbrand då nästan all bebyggelse i staden ödelades, grundlades den nya stadsbebyggelsen efter 1600-talets rutnätsplan. Planen präglades av hänsyn till brandrisken: Plantaget eller "Kulturaxeln" liksom två breda trädplanterade gator, Edsgatan och Vallgatan bildade en brandgata. Rutnätsplanen från 1600-talet bestod och gör det alltjämt idag.

1848 grundades Tändsticksfabriken (drevs fram till 1932).

1860 startade Vänersborgaren A.F. Carlsson skofabrik, en av landets största (lades ner 1969).

Fram till 1927 låg Kungliga Västgöta regemente i Vänersborg.

1930 inrättades ett mentalsjukhus, Källshagens sjukhus, i det nedlagda regementets lokaler i Vänersborg. Sjukvårdsstaden Vänersborg utvecklades liksom förvaltningsstaden och skolstaden.

1999 blev Vänersborg säte för Västra Götalandsregionens regionfullmäktige och regionstyrelse.